Tras la derrota del del ejercito auxiliar de Buenos Aires en la batalla de Huaqui, llegó al norte Manuel Belgrano como comandante del Ejercito del Norte y ordenó a Güemes volver a Buenos Aires por indisciplina.Luego de la derrota de la expedición de Belgrano en la batalla de Ayohúma y el posterior éxodo jujeño, es ascendido a teniente coronel y reintegrado a Ejercito del Norte, ahora comandado por José de San Martín, como jefe de las fuerzas de caballería.La estrategia de esta tercera expedición fue poner a Güemes y sus guerreros gauchos en la defensa del Alto Perú, mientras el Ejercito de los Andes liberaba Chile y Lima por vía marítima.Posteriormente fue el primer gobernador de la provincia de Salta aunque le fue difícil ser reconocido como tal. Durante su gobernación, siguió librando batallas contra los restos de la tropa realista y resistió en seis oportunidades las invasiones realistas posteriores a la independencia.El 6 de junio, José María Valdez ocupó la ciudad de Salta. Güemes fue herido por una bala, en el combate de resistencia. Al ser hemofílico su herida nunca cicatrizó y murió diez días después, el 17 de junio de 1821, a los 36 años.